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诊断新案例:父亲用测序技术查明女儿罕见疾病致病基因

2015-02-26生物探索
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核心提示:临床遗传学家Hugh Rienhoff 在Illumina公司的帮助下发现女儿罕见疾病的致病基因——转化生长因子-β3,在求医无果的情况下,他甚至购买测序仪器亲自研究女儿的遗传基因,堪称是用DNA技术诊断罕见疾病的开拓者。

  临床遗传学家Hugh Rienhoff称,9岁大的女儿Bea性格暴躁行为放肆,从生理上看其眼距过宽和上颚后部组织分裂,这些特征据估计很可能是遗传疾病。Bea因无法承担肌肉重量而佩戴支架以支撑纤细的大腿,令Rienhoff忧虑的是,目前健康状况良好的她可能面临严重的心脏疾病。

  为了查明女儿的病情,生物技术企业家Rienhoff多年来一直四处求医却无果,最终他选择购买仪器自己研究女儿的遗传基因,并成为“亲自去做”生物研究的楷模以及用DNA技术诊断罕见疾病的开拓者。(Nature 449, 773–776; 2007)。

  Gary Schroth是位于加利福尼亚州圣迭戈的Illumina公司的研发总监,帮助Gary Schroth从基因序列中查找致病线索。他说:“对于个人而言,基因组学提供的信息最多也是查找孩子的致病基因。”

  近10年来,Rienhoff 通过测序家庭所有成员的部分基因组发现了致病基因——转化生长因子-β3(TGF-β3),其所在的通路控制着胚胎发育、细胞分化和细胞凋亡,而参与该通路的相关基因发生突变后会引起马凡氏综合症和Loeys–Dietz综合症(这两种疾病的症状与Bea的类似)。一篇发表在《美国医学遗传学》(American Journal of Medical Genetics)的论文称,TGF-β3突变或引起Bea的临床表现,而之前并没有将其关联到任何疾病。

  约翰斯?霍普金斯大学医学院(Rienhoff在此进修遗传学家)的临床医生Hal Dietz在2005年以共同研究者的身份发现了Loeys–Dietz综合症,他认为,TGF-β3途径与疾病的关联是站得住脚的早期假说,因此并不惊讶于该途径中致病基因的发现。

  Bea求医的经历

  Rienhoff拜访了许多医学专家(如Dietz)以查明病因,曾在2005年将Bea送往约翰霍普金斯医学院就诊被断定为马凡氏综合症,该疾病类似于由TGF-β受体基因突变所致的Loeys–Dietz综合症(患者平均寿命为26岁,容易患上恶化的心血管并发症),但是医生对已知的致病基因进行测序并未发现突变基因。

  2008年,Illumina公司首席执行官Jay Flatley为Rienhoff提供了一次测序Bea和家庭其他成员(父母和两个兄弟)转录组的机会。经过遗传数据分析后,Rienhoff和合作者发现Bea继承了父母有缺陷的CPNE1拷贝,这似乎是致病元凶。

  但是问题依然存在,CPNE1基因并没有明显关联到Bea疾病。对可用的公开基因组数据库研究后发现CPNE1基因的突变频率约是一千分之一,这意味着更多的人会患上和Bea一样的病,而事实并非如此。

  2009年,Rienhoff带着不满意的答案重回Illumina公司寻求更多帮助,对此该公司开发出外显子组测序技术,用Rienhoff家庭作为测试组并最终发现TGF-β3出现单拷贝突变。在蛙卵细胞培养试验中,TGF-β3缺陷基因生产一种降低TGF-β3途径的无用蛋白,该机制将导致马凡氏综合症和Loeys–Dietz综合症的出现。

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