中法科学家联手发现控制凶险型疟疾的关键分子

　　2014年6月29日，英国《自然》杂志刊文报道了控制凶险型疟疾发生的关键调控因子和途径。该发现为凶险型疟疾的防治提供了新的思路和治疗靶点。该项研究主要由同济大学附属东方医院转化医学研究中心、同济大学医学院传染病与疫苗研究所张青锋博士等与法国巴斯德研究所ArturScherf教授等合作完成。张青锋博士为第一作者和共同通讯作者。参与该项工作的其他单位包括中国科学院上海巴斯德研究所、江苏省血吸虫病寄生虫病防治研究所、丹麦哥本哈根大学和德国伍兹堡大学。

　　疟疾是最古老的传染病之一，它与艾滋病和结核病一起被世界卫生组织列为当前全球三大公共卫生问题。恶性疟原虫引起的凶险型疟疾如脑型疟疾等导致全球每年约百万患者的死亡，几乎每分钟就有一名儿童死于凶险型疟疾。随着疟原虫抗药性的产生和扩散，全球疟疾的防治正面临巨大的危机。因此，阐明凶险型疟疾的发病机制，为寻找新的抗疟药物提供治疗靶点已迫在眉睫。

　　大量研究已经证实：恶性疟原虫变异基因家族（var）是恶性疟疾的关键致病基因，其中A亚类变异var基因（A-var）是导致凶险型疟疾的“罪魁祸首”。在普通疟疾患者中，这类基因通常处于“沉睡”状态；但是当它们激活时，凶险型疟疾的发生率显著升高。2013年，丹麦科学家在英国《自然》杂志上刊文报道，人类血管内皮细胞上的一种蛋白质是A-var基因的关键宿主受体；但是人们对于疟原虫自身调控A-var基因的活化因子和途径仍一无所知，而这正是寻找凶险型疟疾防治靶点的关键所在。

　　张青锋等利用现代生物技术，以A-var基因转录后调控作为切入点，对其表达调控机制进行了深入的研究。在真核生物细胞中，外切体复合物（exosome）是细胞内各类RNA加工成熟、质量监控和降解代谢等过程的主要调控元件，其组成和结构高度保守。通过基因组生物信息学分析，张青锋等在恶性疟原虫外切体复合物类似蛋白中发现了一个“多余”的成员——PfRNase II。他们预测该分子应该具有新的功能。通过转基因和单链特异的RNA测序技术，张青锋等惊喜地发现，PfRNase II分子的调控对象正是A-var基因：当PfRNase II蛋白功能缺陷时，A-var基因从“沉睡”中激活，而其他亚类的var基因不受影响。进一步分析表明，正是PfRNase II对A-var基因转录产物的原位降解导致其处于“沉睡”状态。随后，研究人员利用疟疾病人血液中分离的疟原虫对PfRNase II与A-var基因转录水平的相关性进行了初步分析。结果显示：当PfRNase II水平下降时，A-var水平上升，凶险型疟疾的发生率也相应升高。充分的证据提示，PfRNase II有望成为防治凶险型疟疾的新的重要靶分子。