在2015广州消化道疾病周上,中山大学附属第六医院消化内科主任胡品津教授介绍了炎症性肠病(IBD)内科治疗的应用发展,他从个体化治疗、新的生物制剂的研发、长效的微生态调控和其他非传统治疗等四个方面展开,指出要达到IBD的治疗目标,还有很长的路要走。
大量研究证明,黏膜愈合与IBD手术有密切关系,有可能逆转IBD的病理生理过程、改善IBD的临床治疗。胡品津称,生物制剂的应用可以看做IBD治疗的成功,其大大提高了黏膜愈合的可能性。IBD的治疗目标,已经由过去临床缓解,转变为临床缓解、实验室炎症指标的正常化跟黏膜愈合相结合的深度愈合目标。
个体化治疗需优化现有药物
个体化治疗首先要选择早期使用生物制剂的个体。以克罗恩病为例,它是一个反复炎症复发、不断进展的过程。胡品津称,若早期使用生物制剂取得深度愈合的话,就有可能控制炎症的活动,最终防止病程发展,避免并发症及手术。然而,并非每个个体都有疾病严重发展的过程,“重要的是如何找出预后不良的因素,从而识别出存在严重疾病过程却可以在早期使用生物制剂并从中获益的病人”,胡品津说。
在药物的个体化治疗方面,目前使用的抗TNF制剂面临的最大挑战是初诊无应答或应答失去。胡品津强调,anti-TNF聚集药物的优化(TDM)非常重要。研究证明,药物的浓度、抗药抗体跟IBD的预后密切相关。通过TDM,有可能识别出可以通过增加剂量、强化治疗获益的病人。
TDM最常见的方法是在anti-TNF聚集失去反应后,检测血液中anti-TNF的浓度和抗药抗体。对于浓度很低或抗体检测呈阴性的病人来说,强化anti-TNF制剂的使用能提高疗效。胡品津表示,最近的研究进一步证明,在药物诱导时或维持期也可以进行TDM检测,“如果药物浓度低,我们就把浓度提高;如果浓度高了,我们就减量来减少费用”。若通过TDM能把不利的浓度维持在正常范围内,将对以后的维持治疗稳定性有所帮助。
更多生物制剂还在研发中
如今抗TNF的制剂很多,但生物制剂的研究方向,是寻找抗TNF途径以外的靶点,其中最受到关注的就是整合素。第一代抗整合素的拮抗剂Natalizumab由于其非特异性,会使脑部JC病毒激活,引起中枢神经系统严重的病变;第二代抗整合素拮抗剂Vedolizumab,则选择性作用于淋巴细胞表面的α4和β7,具有肠道特异性,因此避免了副作用。
胡品津介绍,虽然以上两种药物还没有被FDA批准应用于IBD,但已经用在皮肤科、风湿科有所应用。Vedolizumab在溃疡性结肠和克罗恩病中的研究证明,其对疾病的诱导缓解和维持缓解都有一定效果,但Vedolizumab在溃疡性结肠上的治疗效果可能略优于克罗恩病。目前的观点认为,Vedolizumab缺乏系统的免疫性,可考虑作为溃疡性结肠的一线治疗和克莱恩病的二线生物制剂。
总结下来,Vedolizumab已经被FDA批准并经过大量研究,国外临床上也已经在应用,应考虑可否将其作为溃疡性结肠的一线药物;还有一些药物需要继续研究以确定其治疗IBD的适用性;而更多的生物制剂则还处在研发之中。
肠道微生态的研究需进一步加强
粪菌移植受到广泛关注,其在治疗艰难梭菌感染方面取得了很大成功,也引起很多学者对粪菌移植在IBD治疗的兴趣,但现有的研究结果参差不齐。主流的观点认为,粪菌移植停留在临床研究阶段,但不应作为临床常规去应用,进一步的研究很可能取决于对其基础研究的认识。胡品津解释,临床研究不仅要证明有效性和安全性,还需要解决很多问题,如供体、受体、剂型、用量等等。
非传统药物最大问题是缺乏RCT
以中药为代表的非传统药物存在的最大问题就是缺乏随机临床测试(RCT),但也不乏一些个别例子。“有RCT证明,对于轻中度的溃疡性结肠炎,姜王素的诱导反应和缓解是有效的”,
胡品津认为,生物制剂研究开创了IBD治疗新纪元,“IBD治疗的未来可能很美好,但我们还有很多的工作要做”。