别嘌呤醇在痛风治疗中的合理应用

　　别嘌呤醇是一种嘌呤类似物，其与代谢产物羟嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止次黄嘌呤转为黄嘌呤，黄嘌呤进一步转变成尿酸的过程，进而使尿酸生成减少，血尿酸水平降低。血液及尿液中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平，可防止尿酸结晶的沉积，有助于痛风石及尿酸结晶的重新溶解。

　　别嘌呤醇于1966年获得美国FDA批准上市，因其药效肯定、价格低廉，至今仍是美国指南推荐的痛风治疗首选药物。然而，因其可能会诱发严重的过敏反应，如大疱性或中毒性剥脱性皮炎、全身过敏性血管炎所致中毒性肝炎等，导致死亡病例并不罕见，故在该药的使用过程中必须严格把握指征，严密观察不良反应，减少严重不良事件的发生。

　　严格把握用药指征，避免药物滥用

　　建议将别嘌呤醇用于24小时尿尿酸高排，有肾或输尿管结石，合并尿酸性间质性肾炎患者。国内大部分痛风患者（约90%）存在尿酸排泄过低，对于24h尿检提示尿酸低排量，肾功能正常，且无尿路结石的患者，应首选促尿酸排泄药物，如苯溴马隆，该药因在美国有导致肝功能衰竭案例，被FDA禁止使用，然而在中国上市后的20余年中，不良反应十分少见，证明其对中国人群的安全有效，长期作为中国人群降尿酸治疗的首选用药。

　　用药前完善HLA-B5801检测，筛查高危人群

　　别嘌呤醇相关的严重药疹与HLA-5801密切相关已经得到肯定，在亚裔人群中，由于该基因阳性率较高（朝鲜族CKD3期患者阳性率12%，中国汉族及泰国人阳性率6-8%，白种人阳性率2%），因此一直为亚裔痛风患者用药顾虑。早在2008年，中国台湾地方行政部门就已经发布指令，在服用别嘌呤醇前必须进行HLA-B5801检测，近年来，中国大陆地区也开始慢慢开展此项检测。对于HLA-B5801阳性的患者，应禁用别嘌呤醇，可选用非布司他或其他治疗。

　　小剂量开始，严密观察，减少不良反应

　　别嘌呤醇的使用应从小剂量开始（一般为100mg/d，中重度肾功能不全患者为50mg/d），每2-5周逐步增加剂量，直到找到合适的维持剂量。小剂量开始主要出于两个原因考虑，1）减少因血尿酸急剧下降诱发的急性痛风发作。2）别嘌呤醇随着剂量增加，发生皮疹风险会增加。因此，小剂量起始，利于观察药疹，可在皮疹发生初期及时停药，避免严重不良反应。在用药过程中应定期随访血常规、肝肾功能，并做好患者宣教，如有可疑过敏表现（嗜酸性粒细胞升高，肝酶异常，皮疹）应及时停药，积极治疗。

　　个体化用药，安全性与有效性并重

　　国内别嘌呤醇用于痛风治疗的推荐剂量为每日200-300mg，但这并非绝对，应视患者疗效而定，对于无明显不良反应的患者，日剂量可以大于300mg，但因其皮疹发生与剂量相关，故在大剂量使用时，更需严密观察不良反应。别嘌呤醇约有70%的给药量在肝内代谢为羟嘌呤醇，口服后2-6小时血药浓度达峰值，单剂300mg时血浆中别嘌醇浓度为2-3μg/ml，肾功能损害者可达30-50μg/ml。别嘌呤醇半衰期为1-3小时，羟嘌呤醇为12-30小时（平均15小时），肾功能损害者大大延长。因别嘌呤醇及其代谢产物羟嘌呤醇均由肾脏排泄，故剂量需根据肌酐清除率调整。

　　重视伴随用药，优化疗效

　　与其他降尿酸药物一样，在别嘌呤醇治疗初期，患者可能因血尿酸波动导致急性痛风发作频率反而增加，故需合并使用预防用药3-6个月，首选秋水仙碱，NSAIDs，如上述药物无效或存在使用禁忌可选用小剂量糖皮质激素，以减少急性发作，提高患者治疗信心及用药依从性。同时应嘱患者多饮水，可合并服用碳酸氢钠，使尿液呈中性或弱碱性（控制尿PH值6.5左右），利于尿酸排出，减少尿酸性尿路结石风险。

　　2013年EULAR会议提出，痛风是一种可以治愈的难治性疾病，然而在所有慢性病中，痛风患者的治疗依从性是最差的。所以，在痛风的治疗过程中，患者宣教十分重要，药物治疗与非药物治疗需同等重视。患者生活方式的调整，如低嘌呤饮食、适当运动、控制体重、烟戒酒等，将有助于血尿酸水平的控制，减少痛风急性发作，从而减少药物使用剂量，提高用药安全性。