仁济医院许杰团队揭示靶标PD-L1降解机制和靶向分子

　　国内肿瘤免疫疗法创新研究传喜讯！上海交通大学医学院附属仁济医院消化科许杰研究团队揭示了肿瘤免疫治疗的靶标程序性死亡配体-1（PD-L1）的调控机制，并设计了新的靶向方法。相关论文“HIP1R通过靶向PD-L1溶酶体降解而调控T细胞的肿瘤杀伤作用”11月5日发表于《自然·化学生物学》。

　　目前研究者正在对靶向分子进行代谢和毒理试验，该方法利用HIP1R的功能从细胞内部降解PD-L1，就像从“肿瘤”城堡内部攻击卫兵的“特洛伊木马”，有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。该论文通讯作者是仁济医院消化科许杰，第一作者是上海交通大学医学院博士研究生王焕彬。

　　许杰做了个比喻：PD-L1蛋白保护肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤，就像城堡的“卫兵”；既往的方法是用抗体从细胞外部靶向PD-L1，但是城堡内的“卫兵”（细胞内的PD-L1）还会补充上来，可能再次形成抵抗；新的方法利用HIP1R的功能从细胞内部降解PD-L1，就像从城堡内部攻击卫兵的“特洛伊木马”，有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。

　　众所周知，近年来癌症的免疫治疗方法获得高度关注，尤其是肿瘤免疫检查点阻断剂，该领域的两位重要研究者詹姆斯-艾利森和本庶佑曾还获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。肿瘤免疫检查点阻断剂例如抗程序性死亡-1（PD-1）受体及其程序性死亡配体（PD-L1）的抗体药物，主要是通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤。美国食品和药品监督管理局已经批准了 PD-1 抗体在治疗黑色素瘤等恶性肿瘤中的应用，目前PD-1 抗体药物在我国也已经获批上市。然而PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；而起初具有良好治疗效果的患者，随着药物的长期使用也可能产生耐药。

　　现有的抗体药物能够结合并阻断肿瘤细胞表面的PD-L1，但是近期研究发现肿瘤细胞的PD-L1还存在于细胞内的循环内体、高尔基体和微囊泡上。癌细胞内的PD-L1具备促癌的功能，还会对细胞表面失活的PD-L1进行补充和更新，这可能是抗体药物失效的原因之一。

　　许杰课题组通过肿瘤基因组学筛选发现了PD-L1与HIP1R的显著关联，并通过一系列的实验研究证明，HIP1R促进PD-L1从溶酶体途径的降解，也就是把PD-L1蛋白质运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。失去了PD-L1的保护后，肿瘤细胞就会被体内的T细胞杀伤。研究者根据HIP1R调控PD-L1的方式设计了PD-LYSO多肽，能够靶向PD-L1至溶酶体降解，并促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。这项研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法，为提升治疗效果、改善疾病预后提供了非常有意义的参考和借鉴。

　　近年来，许杰课题组专注于研究肿瘤靶标的调控机制和干预方法在PD-1/PD-L1免疫检查点通路、抑癌基因 p53通路的机制和靶向方面取得了一系列进展，相关研究发表在《自然化学生物学》、《细胞化学生物学》、《国家癌症研究院期刊》、《消化道》、《癌症研究》等重要的国际期刊，并申请了多项国家发明专利。

　　图1：李楚舒绘制  HIP1R如特洛伊木马般瓦解肿瘤细胞的"守卫"PD-L1

　　图2：许杰研究团队

　　（仁济医院叶佳琪 袁蕙芸供稿）