糖尿病神经病变有哪些治疗新方法？专家一文给出答案

本文指导专家：

上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科沈雯琦博士、 刘芳教授

糖尿病周围神经病变的机制尚未完全明确，除了指南推荐的抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、微循环改善剂和神经修复剂等几类治疗药物以外，近几年有研究者结合神经病变发病的新机制，探索了针对这些机制的一些新的治疗药物对糖尿病动物模型神经病变的疗效，也为DPN的临床治疗提供了新的思路，本文对报道的几个方面的新疗法做一介绍。

1.通过下调核因子kB（NF-kB）抑制炎症的药物

NF-κB是一种蛋白质复合物，是炎症反应中最重要的转录因子之一，在激发下游炎症相关的细胞因子和化学因子产生的级联反应中发挥重要作用，包括前-炎症白介素-1β（IL-1） IL-1β, IL-2,IL-6, IL-8, 肿瘤坏死因子-（TNF-α)等。

NF-κB在高血糖引发的细胞炎症损伤中起重要作用。目前干预炎症反应的方法就是使用NF-κB抑制剂。Kumar等[1]的实验选用NF-κB抑制剂：BAY11-7082，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，予以BAY11-7082（1mg和3mg/kg/d腹腔注射）连续2周，发现后肢坐骨神经传导速度和神经内血流量均得到明显改善。这项研究还尝试了另一种NF-kB抑制剂SC-514，同样用了1mg和3mg/kg两个剂量干预2周，通过病理观察NF-κB表达情况确认了其对NF-κB抑制作用。同时发现，应用该制剂3mg/Kg/d后的后肢神经传导速度比糖尿病对照组明显加快，且能恢复到跟正常对照组相似的水平。因此，认为该药3mg/Kg剂量几乎可以完全逆转糖尿病神经损伤。因此，NF-κB抑制剂是一种有希望的DPN治疗制剂。

2.抑制线粒体损伤的制剂

线粒体是细胞的能量工厂，真核细胞生存的基础。线粒体在神经系统中发挥了重要的作用，参与调控神经细胞能量供应，钙离子释放，神经递质的释放、运输及再摄取等诸多生理过程。高糖状态下，线粒体的形态发生改变，影响其正常功能，进而可导致神经病变的发生和修复障碍。

Olesoxime(TRO 19622) 是一种靶向线粒体的神经保护性制剂，通过抑制线粒体膜上的电压依赖性离子通道1相关线粒体膜孔蛋白（mPTP），减少钙离子外流，降低线粒体内PH值，改善线粒体功能。Gonzalez等[2]的研究中，利用TRO196223mg/kg处理db/db小鼠，腹腔注射连续2周，观察线粒体功能和周围神经改变，结果显示：该制剂可抑制雪旺细胞线粒体Ca2+释放，使线粒体内Ca浓度升高，PH值降低，游动功能明显改善；同时脱髓鞘的雪旺细胞数明显减少，有髓鞘的细胞增加；神经功能方面，糖尿病小鼠前后肢NCV和握力也有明显改善。因此，线粒体损伤抑制剂是一类有希望的潜在DPN治疗药物。

3.增强自噬的药物

自噬是细胞中受损的细胞器和错误折叠的蛋白进行自我讲解的过程，在维持细胞内环境的稳定中起到了重要的调节作用。目前，绝大部分研究认为糖尿病高糖状态下会降低分子伴侣伴随的自噬和线粒体自噬水平，从而引起无功能的异常蛋白在神经组织细胞堆积以及线粒体为神经组织供能障碍，而引发神经病变。因此，通过诱导增强自噬，可以改善这一病理过程，达到治疗DPN的作用。

自噬受到多条信号通路的调控，AMPK/mTOR（腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白）信号通路是其中重要的一条。高糖环境破坏此通路，抑制自噬，而活化此通路可以促进自噬。

Huang等[3]的实验研究了雷帕霉素对大鼠坐骨神经挤压伤的影响，结果发现雷帕霉素使自噬增强，神经碱性髓鞘蛋白和神经因子200等神经营养因子上调，轴索及髓鞘再生增多，神经运动能力增强。Yerra等[4]的研究发现，异甘草素可激活AMPK介导的自噬反应，缓解STZ模型大鼠的高糖毒性，其神经病变的功能学和行为学指证均有明显的改善。因此，增加自噬剂也是一类有希望的潜在DPN治疗药物。

4.选择性抑制胆碱能M1受体的药物

正常情况下，M受体介导的AMPK/PGC-1a通路可调节感觉神经元轴突再生。而糖尿病状态下，高糖使神经组织内胆碱能M受体激活，其介导的AMPK/PGC-1通路受到抑制下调，神经纤维和细胞的线粒体类型发生变化，引起去极化，呼吸能量储备降低和呼吸控制比降低，线粒体工作负荷过高而适应性降低，不能为神经再生提供能量，影响轴突再生，而出现神经并发症。

过度M1R表达可显著抑制轴突再生，阻断M1R能够增加线粒体功能，主要通过AMPK/PGC1α通路促进轴突再生，AMPK和PGC1a使线粒体在损伤轴突部位聚集，从而促进神经轴突再生。因此，如果能够抑制M受体的激活，可能可以起到神经保护作用。Nigel的研究中发现，选择性M1受体拮抗剂-哌仑西平(PZ)具有剂量依赖性促进感觉神经元再生的作用。Calcutt的研究还发现，阻断M1R可以预防DPN的发生。STZ处理大鼠，4周后，分别暴露于0.1mg、1mg、10mg/kg哌仑西平，热反应改善、表皮内神经纤维密度增加。敲除M1R的大鼠，接受或不接受STZ处理，热反应和表皮内神经纤维密度均无明显差。另一种2型糖尿病模型-db/db小鼠，予以哌仑西平（10mg/kg）处理12周后，也发现其足的热反应明显改善。类似作用还可见于其他选择性M1受体拮抗剂：VU0255035、MT7（毒蝇碱毒素7）。但选择性M2(GA)、M3(DA)、M4(TR)受体拮抗剂并无这一作用。因此，选择性胆碱能M1受体抑制剂才是治疗DPN的潜在药物。

专家介绍：刘芳 医学博士，主任医师，教授，博士生导师

上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，行政副主任

上海市糖尿病临床医学中心 ，上海市糖尿病重点实验室 PI 兼任国际糖尿病联盟（IDF）糖尿病足病工作组委员，中华医学会内科学分会委员,中华医学会糖尿病分会糖尿病足与周围血管病学组、基础与转化学组委员, 中华医学会内分泌分会基础学组委员；中国研究型医院学会创面防治与损伤组织修复专委会委员、糖尿病足学组委员; 中国微循环学会糖尿病与微循环专委会委员；上海医学会糖尿病分会足病与周围血管病变学组副组长、糖尿病神经病变学组副组长，上海市中西医结合学会内分泌代谢专委会常务委员等学术职务。

主要从事糖尿病神经血管病变和足病、妊娠与1型糖尿病的临床及基础研究。主持国家自然科学基金面上项目3项、国家卫计委行业专项、国家重点研发计划-重大慢病项目子项目各1项，上海市科委重点项目等市级项目多项。入选上海市“医苑新星”、市科委“白玉兰”计划、上海市教委“高峰高原计划”等人才基金。

发表学术论文160余篇，其中Diabetes等杂志第一/通讯作者SCI论文39篇，影响因子近140分。曾获得上海市医学科技二等奖（第一）三等奖（第三）、中华医学奖三等奖（第一）等奖项4项，和上海交大2018年度“杏林育才奖”。

临床擅长：糖尿病及其神经血管病变和足病的诊治和多学科管理；妊娠糖尿病。

门诊时间：周二上午（专家）；周二下午（特需）