诺奖得主Bishop教授谈肿瘤战场的“联合精确打击”

　　“肿瘤发生的过程中，有两类非常重要的基因参与：一类是原癌基因，就像汽车的油门，油门如果卡住，汽车就会一直加速，导致细胞的恶化和不断增殖；另一类就是抑癌基因，就像刹车，刹车失灵后没有办法把汽车停下来，就导致肿瘤的持续增殖和进展。”在11月10举行的中日医院建院三十周年《而立论坛》学科建设分论坛上，诺贝尔奖得主、美国加利福尼亚大学旧金山分校教授J.Michael Bishop对肿瘤发生机理作了一个生动的比喻。

　　Bishop教授在论坛上详细讲述了肿瘤靶点联合治疗的发展，并提出了他的未来肿瘤治疗愿景。

　　J.Michael Bishop，美国加利福尼亚大学旧金山分校教授、校长，1982年获得Albert Lasker 基础医学大奖，1984年获Alfred P. Sloan奖，1989年与Harold Varmus分享诺贝尔生理医学奖，2003获美国国家科学奖章。1980年成为美国科学院院士，曾任国家癌症咨询委员会主席。

中日医院院长，中国工程院院士王辰教授主持论坛

　　“抓住”肿瘤发生过程中的“坏司机”

　　经过众多科学家的不断努力与探索，人们发现很多肿瘤的发生来自于基因的异常表现，Bishop教授作了一个非常生动的比喻：肿瘤发生的过程中，有两类非常重要的基因参与，一类是原癌基因，就像汽车的油门，油门如果卡住，汽车就会一直加速，导致细胞的恶化和不断增殖；另一类就是抑癌基因，就像刹车，刹车失灵后没有办法把汽车停下来，就导致肿瘤的持续增殖和进展。

　　在很多肿瘤的发生过程中，这两种机制并存。这就提示科学家通过靶向药物对两种机制涉及到的肿瘤基因进行治疗或影响，针对相关机制有三种不同机理的治疗药物：化合类药物；通过免疫的一些方法，产生抗体抑制肿瘤信号通路或蛋白；肿瘤表面有一些特异抗体表达，通过免疫系统的激活，杀伤肿瘤细胞。

　　Bishop教授表示，在了解抗癌药物机理的过程中，获得所有肿瘤相关基因的完整图谱很重要，同时还要会区别对待，明确肿瘤发生过程中的“司机”和“坏乘客”，在治疗过程中最重要的就是对这些“司机”进行靶向抑制和杀伤。

　　“肿瘤基因组规律渐渐展现在人们面前：肿瘤的基因‘指纹图谱’越来越清晰，很多不同肿瘤当中有共同的驱动因素，200种以上肿瘤驱动基因共同作用于有限的细胞信号通路……”Bishop教授说，这对肿瘤药物研发意义非凡。

　　肿瘤靶向治疗从“知其然”到“知其所以然”

　　Bishop教授对中国的肿瘤研究工作给予充分肯定。70年代，中国哈尔滨医学院张亭栋教授应用民间验方，治疗了一个十几岁的白血病患者，效果很好，这个药物叫做“癌灵1号”，主要成分包括亚砷酸、蟾酥、氯化亚汞，最后经过研究，发现主要的有效成分是三氧化二砷，但当时这个发现没有被太多西方学者了解。

　　而在早期全反式维甲酸和常规化疗联合治疗白血病的过程中，有5%-10%的患者会治疗失败，10%的患者疾病会复发，有80%的病人疾病会缓解，就是说，20%的病人不可避免地走向死亡。

　　内科血液学专家、中国工程院院士王振义和原卫生部部长、中国科学院院士陈竺据此设计了组合的治疗，通过全反式维甲酸和三氧化二砷组合治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），经过科学的研究方法，获取了真实可信的结果，并把这个结果带给了世界。

　　当Bishop教授了解这一实验结果的时候，他觉得最重要的信息点是：治疗过程中要联合治疗，而不是序贯治疗，同时相信在一线治疗没有常规化疗药物时，全反式维甲酸和三氧化二砷的联合治疗能达到良好的治疗效果。当时，Bishop教授的实验室已经建立了转基因小鼠的实验模型，对APL有很好的研究方式。

　　靶点联合治疗的多重精准打击

　　在小鼠模型建立10年之后，上海瑞金医院通过人体的临床研究得出了同样的结果，在85个病人当中，全反式维甲酸和三氧化二砷的联合治疗后，又加小剂量细胞毒药物的使用，五年随访有效率达95%，70个月的随访有效率94%，可以说肿瘤得到了治愈。

　　“相应的结果已经写在2014年一个治疗指南当中，对高危的病人应用全反式维甲酸、三氧化二砷结合化疗，对于低危或者老年病人应用靶向治疗。”Bishop教授介绍。

　　全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗APL的共同靶点是PML-RARα融合蛋白，其所造成的双重打击会导致肿瘤细胞耐药性可能极大程度降低。Bishop教授说：“把同样的机理拓展开，就可以针对同一靶点进行双重攻击，或者针对同一通路进行双靶点或多靶点攻击，或者针对肿瘤发生过程中不同通路的靶点进行攻击，这是实现靶向治疗的关键。”

　　演讲的最后，Bishop教授提出了自己的未来肿瘤治疗愿景：目前通过科学技术手段已经能实现肿瘤的基因测序、基因表达，这些信息经由搜集、计算机处理，能够发现潜在治疗靶点和肿瘤代谢特征，在治疗时候，肿瘤自发耐药也可得到很好预估。这样就能对肿瘤干细胞进行很好的治疗和评估，经过尝试，最终实现个性化治疗。