为晚期胃癌“续命”！中肿徐瑞华团队提供两项“新”疗法

传统化疗一直是晚期胃癌治疗的基石，然而，传统的化疗药物在晚期胃癌中的疗效已到了瓶颈期，治疗效果的不明显让绝大部分的晚期胃癌患者生存时长只能以月来计算，中位生存期仅在1年左右，如何延长这部分患者寿命？

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰、邱妙珍等组成的团队近日在全球医学顶级期刊连续发表两项重磅科研成果，通过将不同的免疫或靶向药物与化疗方案做“加减法”，给晚期胃癌的一线治疗以及失败后的二线治疗提供了新的方案，使晚期胃癌患者的生存时长翻了一倍。

徐瑞华教授表示，近年来抗HER2治疗、免疫治疗和Claudin18.2治疗等新兴药物相继推动了晚期胃癌的一线治疗，但二线治疗的发展相对缓慢，临床选择依然有限，临床需求亟待满足。

“在晚期胃癌治疗新方案中，一线治疗用替雷利珠单抗联合化疗，二线治疗用呋喹替尼联合紫杉醇，Ⅲ期临床研究证实可以显著延长晚期胃癌患者的总生存期。”他表示，两项研究都使用了我国原研的创新药物，也让世界见证了中国创新药物的力量。

晚期胃癌一线治疗新方案：替雷利珠单抗联合化疗

近年来，以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在晚期胃癌患者的治疗中初获成效，为晚期胃癌的治疗带来了新的希望。

2024年5月28日，国际知名医学期刊《英国医学杂志》（The BMJ）发表了一项由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授作为全球Leading PI开展的RATIONALE 305研究。这项在东亚、欧洲和北美的141家医疗中心开展的III期临床研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗后生存期显著改善，刷新了晚期胃癌患者的生存纪录，死亡风险降低了20%。

据39健康了解，该研究于2018年12月13日至2023年2月28日期间开展。共纳入997例既往未接受过系统治疗的HER2（-）局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者，其中受试者中接近50%来自中国以外的亚太或欧美国家。受试者按照1：1的比例随机分为两组，分别接受替雷利珠单抗联合化疗（研究者选择的化疗方案：奥沙利铂和卡培他滨，或顺铂和5-氟尿嘧啶）（n=501）或安慰剂联合化疗（n=496）治疗。

据徐瑞华团队成员、中山大学肿瘤防治中心内科主任医师邱妙珍介绍，在这项研究上，研究团队针对目前晚期胃癌治疗的痛点问题，做了两点优化：

（1）维持治疗的方案，既往大部分研究的设计是使用口服的卡陪他滨作为维持治疗，但部分患者在服用卡陪他滨期间可能出现纳差、恶心呕吐、手足综合征等反应，甚至因此影响营养状态，因此RATIONAL-305采用了替雷利珠单抗/安慰剂±卡陪他滨作为维持治疗方案，允许临床医生根据患者的耐受情况来决定是否口服卡陪他滨，进而提高患者对治疗的耐受性和依从性；

（2）分层因素的选择，腹膜转移是胃癌最常见的部位，且预后差，腹膜转移患者能否从免疫治疗中获益是存在争议的问题，因此研究团队将腹膜转移作为分层因素，这也是在晚期胃癌免疫联合化疗的一线治疗中首次将腹膜转移作为分层因素的III期临床研究。

邱妙珍表示，结果发现，PD-L1 TAP评分≥5%的受试者使用替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期显著改善，刷新了晚期胃癌患者的生存纪录（中位OS 17.2个月vs 12.6个月）；在所有随机的受试者中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期有显著改善（中位OS 15.0个月vs 12.9个月）；亚组分析发现不管有无腹膜转移，替雷利珠单抗联合化疗的总生存期均优于单纯化疗。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组分别有54%和50%的受试者出现了≥3级治疗相关的不良事件。

晚期胃癌二线治疗新方案：呋喹替尼联合紫杉醇

每年大约有16.8万晚期胃癌患者需要接受二线治疗，但目前现有的治疗方式并不能满足临床需求。而呋喹替尼是我国原研的一种高选择性、强效的口服VEGFR 1、2和3抑制剂，能够抑制肿瘤生长和转移，之前一直获批用于转移性结直肠癌治疗。

发表在国际顶级医学期刊《自然医学》（Nature Medicine）上的FRUTIGA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，在中国35个中心进行，旨在探索呋喹替尼联合紫杉醇作为胃癌二线治疗的疗效和安全性。

本研究共入组703例一线标准化疗进展后的胃癌/胃食管结合部腺癌患者。受试者以1：1的比例，随机分配呋喹替尼+紫杉醇治疗或安慰剂+紫杉醇治疗。

FRUTIGA研究同步ASCO报道于国际顶刊Nature Medicine

徐瑞华团队成员中山大学肿瘤防治中心院长助理、内科主任王峰教授介绍，研究结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇组的中位无进展生存期（mPFS）较紫杉醇单药组显著延长，两组中位PFS分别为5.6个月vs. 2.7 个月。就中位OS而言，呋喹替尼联合紫杉醇组的中位OS（mOS）为9.6个月，单药紫杉醇组的mOS为8.4个月。

在次要终点上，联合用药组的客观缓解率（ORR，42.5% vs 22.4%）、疾病控制率（DCR，77.2% vs 56.3%）和中位缓解持续时间（mDoR，5.5 vs. 3.7 m）均显著高于紫杉醇单药组。此外，本研究中患者的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。最常见的3级或以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（60.0%）、白细胞减少（42.9%）、贫血（11.7%）等。此次更新数据中还探索了基于呋喹替尼作用机制和病理分析的亚组分析，在伴有淋巴转移的非弥散型胃癌的亚组中呋喹替尼联合治疗组显示了无进展生存期（6.1 vs 2.7个月），总生存期（9.6 vs 2.9个月），客观缓解率（47.4% vs 23.6%），疾病控制率（80% vs52.9%）等疗效的更优获益。

FRUTIGA研究证实了VEGFR抑制剂类药物在晚期胃癌治疗中的临床价值，为晚期胃癌二线治疗带来新的选择，以改善晚期胃癌患者生活质量。该研究的数据结果也被收录进2024 CSCO胃癌诊疗指南，会给更多临床医生带来有价值的指导。专家表示，呋喹替尼作为一款口服制剂，有望能够丰富晚期胃癌患者的治疗选择，给予临床医生面对疾病时更丰富的“弹药”。（通讯员：文朝阳、陈鋆、赵现廷）

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