柳叶刀肿瘤发表！张力、赵洪云团队开启全球双抗ADC药物治疗肿瘤新时代

癌症患者一旦进入晚期，在化疗、靶向治疗、免疫治疗接连失败后，后线治疗方案医生往往面临无药可用的的困境，亟需新的药物破局。

近年来，号称“魔术子弹”的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates， ADC）药物以单克隆抗体+连接子+载体毒素的组合，可选择性地向表达抗原的肿瘤细胞输送毒性药物的特点被医学家寄予了厚望。

7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》（The Lancet Oncology）发表了靶向EGFRxHER3双特异性抗体偶联药物伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果。

张力教授向39健康介绍，作为全球首个同时针对肿瘤细胞膜蛋白EGFR和HER3的国内原研抗体偶联药物，BL-B01D1在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性的疗效。值得一提的是，在多药耐药后的晚期肺癌和鼻咽癌上，该药体现了出类拔萃的抗肿瘤活性，肿瘤客观缓解率是该阶段所有治疗药物中最高的。同时，BL-B01D1具有良好的安全性、耐受性，为多线治疗后的晚期肿瘤患者提供了治疗新选择。

全球首个双抗ADC药物，为既往多种抗癌药物失败的实体瘤患者提供新的治疗选择

近几年，抗体偶联药物（ADC）异军突起，单克隆抗体+连接子+载体毒素的组合可以实现低毒高效的精准治疗目的，众多单抗ADC分别在肺癌、乳腺癌等多个瘤肿中获批适应症。

但此次进入1期临床试验的国产原研新药BL-B01D1却比之前的单抗更前进一步，同时靶向两个肿瘤中高表达的膜蛋白EGFR和HER3，张力教授解释，EGFR和HER3都是广泛高表达于多种肿瘤细胞膜表面的蛋白，尤其在肺癌和鼻咽癌等实体肿瘤上。BL-B01D1突破了药物研发的瓶颈，首次实现双靶点抗体+连接子+载体毒素的结构设计，可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，由此获得靶向性和抗肿瘤活性两方面的增强。

据39健康了解，目前还尚无任何针对两个靶点的双抗ADC报道。研究团队也是在全球首次报道了双特异性ADC药物BL-B01D1的I期临床研究结果。

在既往治疗失败后的EGFR突变型、野生型肺癌和鼻咽癌中，该药的客观缓解率为同等情况下最高

“I期临床研究是从动物到人体的跨越，这是一个很困难的过程，要首先保证安全性，其次才是有效性。好比我们研制了一架新型飞机，在试飞的时候，我们要争取发挥出飞机的最佳性能，但最主要的是不能让飞机出事，要保证试飞员的安全。”张力教授说。

2021年，张力教授、赵洪云教授带领团队启动了该项目的多中心I期临床研究，评估了BL-B01D1在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步治疗效果。

从2021年12月8日至2023年3月13日，研究纳入了195例患者，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋巴上皮样癌。

“新药I期临床研究是创新药研发至关重要的第一步，没有任何可以参考的数据，需要医生‘摸着石头过河’。”赵洪云教授介绍，团队耗时2年，摸索了9种不同的剂量、3种不同的给药间隔，最终得出最适合的剂量以及用法。

截至2023年8月17日，在174例可评估疗效的患者中，中位随访时间为6.9个月，其中89例（51%）的患者既往已经接受过3线及以上的抗肿瘤治疗后进展，在60例（34%）患者中观察到了客观缓解（PR）。

在EGFR突变的非小细胞肺癌中，BL-B01D1的疗效尤为瞩目，纳入的患者中90%已经对三代EGFR-TKI治疗耐药，且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗，BL-B01D1的客观缓解率（ORR）达52.5%，疾病控制率（DCR）达到87.5%。而目前标准治疗的客观缓解率为26.7%-48.1%不等。

而在EGFR野生型非小细胞肺癌中，纳入的62例患者均曾接收含铂双药化疗并已经失败（其中93.5%的患者既往接受过免疫治疗），BL-B01D1的客观缓解率达到了30.6%，疾病控制率达到了87.1%。目前针对这类人群标准治疗药物有效率仅为16.6%。

在鼻咽癌患者中，BL-B01D1也展现出了鼓舞人心的疗效。即使94.6%患者既往已经接受过PD-1/L1单抗治疗，BL-B01D1的客观缓解率也达到了37.8%，疾病控制率达100%。同等情况下的鼻咽癌标准治疗客观缓解率为23.5%-37.6%不等。

在安全性方面，BL-B01D1该临床试验结果中最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少（47%）、贫血（39%）、白细胞减少（39%）和血小板减少（32%）。52例（27%）患者在用药中降低剂量，5例（3%）患者因与治疗相关的不良事件中止治疗。仅1例患者发生药物相关的间质性肺病。

彰显中国学者+国产原研新药的国际影响力

根据本研究结果，推荐每3周为周期在第1天和第8天注射2.5 mg/kg的剂量作为中国患者的2期推荐剂量（R2PD）。

张力教授表示，就在今年2月本研究投稿《柳叶刀肿瘤》的同时，BL-B01D1成功转化，总价值高达84亿美元，创造了国产原研药物海外授权的新纪录。

基于出色的试验效果，该药物也正在开展多个III期临床研究，也是全球首个开展III期临床研究的双抗ADC药物，开启了双特异抗体偶联药物治疗肿瘤新时代，“期待BL-B01D1的后续结果，未来造福更多的肿瘤患者。”张力教授说。（通讯员：文朝阳、赵现廷、陈鋆）

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